کشف دارویی جدید برای بیماران آسیب نخاعی

به گزارش خبرنگار «نبض فناوری» درمان صدمات عصبی از جمله SCI یک نیاز بالینی اصلی برآورده نشده است زیرا هیچ درمانی وجود ندارد که بتواند به بازسازی آکسون و بازیابی عملکردی منجر شود. به همین سبب فعال سازی RARβ2 یک هدف جذاب برای درمان SCI است، زیرا یک فاکتور رونویسی واقع در نورون است که اثرات متعددی بر مسیرهای درگیر در بازسازی آکسون دارد. در همین راستا تحقیقات جدید موسسه روانپزشکی، روانشناسی و علوم اعصاب (IoPPN) در کینگز کالج لندن، ایمنی و تحمل یک درمان دارویی جدید طراحی شده به عنوان مداخله درمانی برای آسیب نخاعی (SCI) را نشان داده است. این تحقیق که در مجله British Journal of Clinical Pharmacology منتشر شد، نشان داد که داروی KCL-286 - که با فعال کردن گیرنده اسید رتینوئیک بتا (RARb) در ستون فقرات برای بهبودی بیماران (شرکت کنندگان در یک کارآزمایی بالینی فاز 1) بدون عوارض جانبی شدید و ایمن عمل می‌کند. محققان اکنون به دنبال بودجه برای آزمایش فاز a 2 هستند که ایمنی و تحمل دارو را در مبتلایان به SCI مطالعه کنند.

آسیب طناب نخاعی (SCI)

آسیب طناب نخاعی (SCI) یک وضعیت عصبی ویرانگر است که وابستگی فیزیکی، عوارض، استرس روانی و بار مالی ایجاد می‌کند. در 30 سال گذشته، شیوع جهانی آن از 236 به 1298 مورد در هر میلیون جمعیت افزایش یافته است. میزان تخمینی جهانی SCI بین 250000 تا 500000 نفر در سال کاهش می‌یابد. کل هزینه‌های طول عمر برای هر بیمار مبتلا به SCI بیش از 3 میلیون دلار است و بار اقتصادی سالانه محاسبه شده تقریباً 2.67 میلیارد دلار در کانادا است. درمان‌های موجود محدود است و تنها به بیماران دارای ناتوانی در طول عمر کمک‌های حمایتی می‌کند. از سویی دیگر عوامل متفاوتی مانند ویژگی‌های پیچیده، ناسازگاری‌های فراوان و پیامدهای پاتوفیزیولوژیک پیچیده پس از SCI دلایل اصلی درک ضعیف و شکست درمان SCI هستند. بنابراین درک پاتوفیزیولوژی، مراحل و مکانیسم های مختلف بهبود زخم مرتبط با SCI برای توسعه درمان‌های بهبودی مناسب ضروری است.

استراتژی‌های درمانی SCI

مطالعات مختلف حیوانی نشان داد که تجویز درمان‌های فعلی SCI مانند داروها، ایمپلنت‌های عصبی و سلول‌های بنیادی باعث بهبودهای زیر می‌شود: (1) کاهش التهاب عصبی، (ب) رشد آکسونی، (ج) افزایش میلین و (IV) کاهش اندازه حفره. با این حال، استراتژی‌های درمانی فعلی می‌توانند تنها برای مدت کوتاهی کمک کنند و نمی‌توانند بر اثرات مضر SCI غلبه کنند. بنابراین، دانش در مورد پاتوفیزیولوژی بنیادی SCI و توالی رویداد در حین و پس از آسیب در طراحی یک مداخله مناسب برای SCI مفید است. علی‌رغم مطالعات متعدد و در دسترس بودن استراتژی‌های مختلف درمان ترمیمی، بهبودی پس از نخاع بحث‌برانگیز است و دانشمندان هنوز در حال بررسی روش‌هایی هستند که می‌تواند از پیامدهای مخرب SCI جلوگیری یا معکوس کند.. بنابراین یافتن استراتژی‌هایی درمانی برای برقراری مجدد اتصال از دست رفته بین سلول‌های نخاع و تعاملات آنها لازم و ضروری است.

اهمیت گیرنده RARb2 دردرمان آسیب نخاعی(SCI)

شیوع جهانی آسیب نخاعی(SCI) بین 0.7 تا 1.2 میلیون مورد در سال تخمین زده می‌شود که سقوط و تصادفات جاده ای علت اصلی آن است. علیرغم صرف هزینه 4 میلیارد دلاری در سال برای مراقبت‌های بهداشتی مستقیم و هزینه‌های غیرمستقیم (یعنی ناتوانی در کار و مراقبت‌های اجتماعی) ، هنوز هیچ داروی مجوزداری وجود ندارد که بتواند با نارسایی ذاتی سیستم عصبی مرکزی بزرگسالان در بازسازی مقابله کند. بنابراین یک نیاز بالینی تا حد زیادی برآورده نشده برای این بیماران باقی مانده است. تحقیقات قبلی توسط گروه‌های مختلف نشان داده است که رشد عصبی را می‌توان با فعال کردن گیرنده RARb2 تحریک کرد، اما هنوز هیچ دارویی مناسبی برای انسان ساخته نشده است. بنابراین داروی   KCL-286به عنوان یک آگونیست RARb2، توسط پروفسور Corcoran و تیم تیم توسعه داده شد و در اولین مطالعه در انسان برای آزمایش ایمنی آن در انسان مورد استفاده قرار گرفت.

معرفی داروی KCL-286

KCL-286 یک آگونیست خوراکی است که گیرنده رتینوئیک اسید (RAR β2 ) را  که یک فاکتور رونویسی موثر در  تحریک رشد آکسون است را فعال می‌کند، این محصول دارویی برای درمان آسیب نخاعی (SCI) در حال توسعه است. این مطالعه افزایش دوز تطبیقی تحمل پذیری، ایمنی و فارماکوکینتیک و فعالیت فارماکودینامیک KCL-286 را در داوطلبان مرد سالم برای تعیین دوز مورد استفاده در جمعیت بیماران SCI ارزیابی کرد.

مسیر سیگنال دهی رتینوئیک اسید (RA)

مطالعات مسیر سیگنال دهی رتینوئیک اسید (RA) در رشد آکسونی نقش دارد. این مسیر شامل گیرندههای هسته ای، گیرندههای RA (RARs) و گیرندههای رتینوئید x (RXRs) است که  در 3 نوع - α، β و γ - و زیرگروه‌های مختلف وجود دارد. در این مسیر یک RAR با یک RXR مرتبط می‌شود و هترودایمر به عنصر پاسخ RA (RARE) ژن‌های هدف متصل می‌شود و رونویسی پس از اتصال رتینوئید اتفاق می‌افتد . در نهایت اینکه در رشد نوریت/باززایی آکسون در مهره‌داران ،  RARβ2 به دلیل قرار گرفتن یک RARE در پروموتور ژن RARβ2  در بین زیرگروه‌های RARβ منحصربه‌فرد است زیرا همین امر موجب می‌شود که توسط آگونیست خود تنظیم ‌شود.

شیوه مطالعاتی

در این مطالعه 109 مرد سالم به یکی از دو گروه آزمایشی تقسیم شدند. طراحی تطبیقی تک دوز صعودی (SAD) با بازوی تعامل غذایی (FI) و بازوی دوز صعودی چندگانه(MAD) . د رادامه نیز شرکت کنندگان در هر بازو به دوزهای مختلف تقسیم شدند. مطالعات SAD برای تعیین محدوده دوز ایمن یک دارو با ارائه دوزهای کوچک به شرکت کنندگان قبل از افزایش تدریجی دوز ارائه شده طراحی شده است. بنابراین در این کار محققان به دنبال بررسی هر گونه عوارض جانبی هستند و به طور همزمان نیز نحوه پردازش دارو در بدن را اندازه گیری می‌کنند. مطالعات MAD نیز چگونگی تعامل بدن تجویز مکرر دارو و پتانسیل تجمع دارو را در بدن بررسی می‌کند.

نتایج کسب شده از مطالعه

نتایج حاصل از مصرف تک دوز صعودی و دوزهای چندگانه (100 میلی گرم)، نشان داد که هیچ تفاوت بالینی مهمی در بروز یا شدت عوارض جانبی جدی یا سایر ارزیابی‌های ایمنی در بیماران ایجاد نشده که منجر به خروج بیمار از مطالعه شود. البته لازم به ذکر است برخی  عوارض جانبی  مانند خشکی پوست، راش، لایه برداری پوست، افزایش آنزیم های کبدی و اختلالات چشمی در برخی بیماران مشاهده شد.  بنابراین این محصول دارویی KCL-286 تنظیم مثبتی بر روی گلبول‌های سفید خون داشت و به خوبی در بیماران تحمل شد. در نهایت اینکه نتایج نشان داد که گیرنده رتینوئیک اسید (RAR) سیگنال بتا در بازسازی سیستم عصبی مرکزی (CNS) نقش دارد زیرا داروی کاندید گیرنده خود را فعال می‌کند. این یافته‌ها از توسعه بیشتر KCL-286 به عنوان یک درمان خوراکی جدید برای SCI حمایت می‌کند.

تعیین دوز موثر و ایمن دارو

محققان دریافتند که شرکت‌کنندگان می‌توانند با خیال راحت دوز 100 میلی‌گرمی از KCL-286 را بدون عوارض جانبی شدید مصرف کنند. پروفسور جاناتان کورکوران، پروفسور علوم اعصاب و مدیر واحد کشف داروی علوم اعصاب، در King's IoPPN و نویسنده ارشد این مطالعه، گفت: "این اولین قدم مهم در نشان دادن قابلیت KCL-286 در درمان آسیب‌های نخاعی است. نتایج این مطالعه روی انسان نیز نشان داده است که دوز 100 میلی گرمی که از طریق یک قرص تحویل داده می‌شود، می‌تواند با خیال راحت توسط انسان نیز مصرف شود.