هر آنچه که در مورد یک پروتئین مقاوم به سرطان بدانید

به گزارش خبرنگار «نبض فناوری»اکثر موارد جدید سرطان با شیمی‌درمانی درمان می‌شوند، اما انسان به طور طبیعی پروتئین‌هایی را بیان می‌کند که داروهای شیمی‌درمانی را به طور بی رویه از بسیاری از سلول‌ها حذف می‌کند، از جمله سلول‌های تومور، که کارایی درمان را کاهش می‌دهد. تحقیقات جدید در سنت جود، پاسخ می‌دهد که چگونه یکی از این پروتئین‌های پاک‌ کننده سلول، ABCG2، بسیاری از انواع شیمی‌درمآن‌ها  را از سلول حذف می‌کند و چگونه می‌توان از آن جلوگیری کرد، که می‌تواند درمان‌های ضد سرطانی آینده را بهبود بخشد. این یافته‌ها در Nature Communications منتشر شده است.

ABCG2

شیمی‌درمانی شامل دوره‌ای از یک یا چند دارو است که معمولاً به شکل مولکول‌های کوچک هستند. با این حال، بدن ما از خانواده‌ای از پروتئین‌ها به نام جعبه‌های اتصال ATP (ABC) استفاده می‌کند تا به عنوان پاک کننده های سلولی عمل کنند و مسئول جمع آوری و انتقال مواد شیمیایی اضافی از سلول هستند. در حالی که عملکرد آن‌ها با یک نیت خیر است، آن‌ها  اغلب باعث ایجاد یک مشکل مهم در شیمی‌درمانی می‌شوند، ABCها، به ویژه پروتئین ABCG2، کار بسیار خوبی را در پاکسازی سلول و حذف داروهای تجویز شده انجام می‌دهند، اغلب قبل از اینکه بر تومور تأثیر بگذارند. جعبه متصل‌شونده به آدنوزین تری‌فسفات، عضو شماره ۲ از زیرتیره جی (ATP-binding cassette sub-family G member 2)  یا به اختصار ABCG2 یک پروتئین است که در انسان توسط ژن  ABCG2 کدگذاری می‌شود. نام دیگر این پروتئین CDw338  (مجموعه تمایزی w338 ) است. از این پروتئین، گاهی با عنوانِ پروتئین پایداری سرطان سینه یاد می‌شود، چرا که در مقاومت دارویی در برابر عوامل شیمی‌درمانی (از جمله میتوکسانترون و آنالوگ‌های کَمپتوتسین) نقش دارد. ABCG2 به میزان قابل‌توجهی در جفت ساخته و ترشح می‌شود و ثابت شده‌ است که در محافظت از جنین در برابر مواد بیگانه‌زیست (موجود در خون مادر) نقش دارد. این پروتئین همچنین غشاء رأسی پرزهای روده، در سد خونی مغزی، در سد خونی-بیضه‌ای و در غشاء سلول‌های بنیادی خونساز و سایر سلول‌های بنیادی، نقش محافظتی ایفا می‌کند. در غشاء رأسی کبدی و کلیوی نیز، دفعِ مواد بیگانه‌زیست را افزایش می‌دهد. در غدد شیری پستان نیز، در ترشح ویتامین ب۲ و بیوتین به درون شیر مادر نقش دارد. همچنین در غشاءهای دستگاه گوارش و ادرار، در دفعِ اوره شرکت دارد. جان شوئتز،  Ph.Dدر دپارتمان داروسازی و علوم دارویی سنت جود، گفت: " ABCG2 در پاکسازی سموم و محافظت از سلول‌های بنیادی سالم در برابر شیمی‌درمانی و عوامل شیمیایی سمی نقش دارد." شوئتز در ادامه گفت: " چند سال پیش نشان دادیم که سطح ABCG2 در زیرگروه‌های خاصی از مدولوبلاستوما بسیار بالا است، که بر میزان مصرف دارو برای کشتن سلول‌های سرطانی تأثیر می‌گذارد. در این مطالعه، ما دریافتیم که چرا پروتئین قادر است طیف وسیعی از داروهای شیمی‌درمانی را پاک کند، که اکنون می‌تواند به تلاش‌ها برای بهبود استراتژی‌های ضد سرطان کمک کند."

اسیدهای آمینه آب دوست به مکانیسم اشاره می‌کنند

مشکل این است که ABCG2 در کار خود عالی است. این می‌تواند برای تلاش‌های درمانی فاجعه آمیز باشد. مهم نیست که یک دارو چگونه طراحی شده است، ABCG2 ابزارهایی برای حذف آن از سلول دارد. بنابراین، شوئتز و همکارانش رویکردی پرسشگر را برای پاسخ به این که چگونه ABCG2 با کاوش در محل اتصال بستر، شیمی‌درمانی‌ها را از سلول‌ها حذف می‌کند و به دنبال ابزار آن می‌گردند، اتخاذ می‌کنند. شوئتز گفت: " تا زمانی که این مطالعات را انجام دادیم، ما کاملاً از بی بند و باری ABCG2 متحیر بودیم. ما متوجه شدیم که بر خلاف برخی از اعضای خانواده ژنتیکی آن، که دارای یک دومن اتصال بسیار آبگریز هستند، دومن ABCG2 با بقایای آب دوست و همچنین مواد آبگریز پر شده است." ABC ها معمولاً مسئول حذف مولکول‌های آبگریز (متنفر از آب) مانند لیپیدها هستند. سایر ناقلین از مولکول‌های آبدوست مراقبت می‌کنند. ABCG2 منحصر به فرد است زیرا در از بین بردن هر دو نقش دارد و باعث می‌شود انواع بسیاری از داروهای ضد سرطان را از سلول‌ها حذف کند و کارایی درمانی را محدود کند. در واقع، ابزار حذف بیشتری نسبت به اعضای خانواده خود دارد. محققان به دنبال یافتن بقایای دقیقی بودند که به ABCG2 توانایی اتصال و حذف مولکول‌های آبدوست را می‌دهد. دو آمینو اسید در محل اتصال سوبسترای ABCG2 متمایز هستند، یکی ترئونین و دیگری آسپاراژین. وجه تمایز این اسیدهای آمینه قطبی بودن و در نتیجه آبدوست بودن آن‌هاست. برای آزمایش اینکه آیا این دو باقیمانده واقعاً مقصر بی‌حوصلگی ABCG2 هستند، محققان هر اسید آمینه موجود در محل اتصال بستر را یکی پس از دیگری به یک آلانین بی اثر تبدیل کردند و مشاهده کردند که چگونه هر جهش بر انتقال مولکول‌های کوچک به سلول‌ها تأثیر می‌گذارد.

قفل کردن درب روی هیدروفیل ها

محققان انتظار داشتند که کاهش تدریجی توانایی ABCG2 برای حذف تمام مولکول‌های هدف خود از سلول را بیابند. در عوض، آن‌ها  کشف کردند که در حالی که اکثر جهش‌ها منجر به کاهش نسبتاً کاهش توانایی برای اتصال بسترها و انتقال آن‌ها  در سراسر غشاء می شود، بنابراین آن‌ها  را از سلول حذف می‌کند، برخی از قابلیت ها در واقع افزایش یافته است. برای مولکول های آبگریز، ABCG2 با یک آلانین به جای آسپاراژین در انتقال این ترکیبات بهتر بود  در واقع دو برابر بهتر! در همین حال، توانایی آن در انتقال ترکیبات آبدوست تقریباً به طور کامل حذف شد. این  پروتئین مانند دری یک طرفه جابجا می‌شود تا در یک طرف غشاء باز شود یا از طرف دیگر اشیا را از سلول خارج کند. شوتز توضیح داد که: " این حرکت هرگونه آب را حذف می‌کند. با این جهش آسپاراژین به آلانین، اجازه می‌دهد تا مقداری آب وارد شود. این باعث می‌شود بسترهای آب دوست حرکت کند و آن‌ها  را محکم ببندد، بنابراین آن‌ها  خیلی طولانی‌تر می‌مانند و به خوبی منتقل نمی شوند."

راه های بالقوه برای مبارزه با مقاومت دارویی

این کار راه رو به جلو برای مبارزه با مقاومت دارویی، به ویژه در سرطان را برجسته می‌کند. مهارکننده‌های ABCG2 اغلب با شیمی‌درمانی‌ها ترکیب می‌شوند، اما جلوگیری از عملکرد ABCG2 می‌تواند منجر به اثرات مضر خارج از هدف شود. شوتز گفت: " هدف طراحی مهارکننده‌های ABCG2 است که کمترین اثر را بر بافت‌های طبیعی داشته باشند اما تومور را هدف قرار دهند. با دانش به‌دست‌آمده از این کار، می‌توان مهارکننده‌های مؤثرتر و کم‌مضرتری را برای هدف قرار دادن محل اتصال ترئونین در ABCG2 در هنگام جفت شدن با مولکول‌های آبدوست مورد استفاده در شیمی‌درمانی طراحی کرد."