راهکار جدید برای درمان سرطان
به گزارش خبرنگار «نبض فناوری»سرطان سینه سهگانه منفی (Triple-negative breast cancer) یا به اختصار TNBC به هر گونه سرطان سینه گفته میشود که فاقد گیرنده استروژن (ER)، گیرنده پروژسترون (PR) و HER2/neu باشد. درمان این نوع سرطان مشکلتر است، چرا که بیشتر درمانهای هورمونی، یکی از سه گیرنده یاد شده را هدف قرار میدهد (که موجود نیست) و در نتیجه این سرطان نیازمند درمانهای ترکیبی چند دارویی است. حال به تازگی محققان در مرکز پزشکی ویل کورنل کشف کردهاند که پرتودرمانی همراه با دو نوع ایمونوتراپی ، یک مدل که سلولهای T را تقویت میکند و دیگری که سلولهای دندریتیک را تقویت میکند، میتواند تومورها را در مدلهای بالینی سرطان سینه سه گانه منفی کنترل کند، نوعی سرطان که معمولاً به تنهایی در برابر ایمونوتراپی مقاوم است. ایمونوتراپی سیستم ایمنی بدن را برای مبارزه با سرطان فعال میکند، اما برای درمان تومورهای سرد دشوار، مانند این، موثر نیست. این یافتهها در نشریه Nature Communications منتشر شد. اگرچه پرتودرمانی قبلاً با ایمونوتراپی تقویت کننده سلولهای T ترکیب شده بود، به ندرت در از بین بردن تومورهای سرماخوردگی موفق عمل میکرد. مطالعه جدید و پیش بالینی نشان داد که فعال کردن نوع دیگری از سلولهای ایمنی به نام سلول دندریتیک، علاوه بر دو رویکرد دیگر، یک اثر هم افزایی ایجاد میکند که باعث پسرفت تومور میشود. ساندرا دماریا، محقق اصلی، پروفسور انکولوژی پرتودرمانی در پزشکی ویل کورنل و پاتولوژیست در مرکز پزشکی نیویورک-پرسبیتریان/ویل کورنل، که این تحقیق را زیر نظر دپارتمان انکولوژی پرتوشناسی انجام داده است، گفت: " فکر میکنم این بسیار هیجان انگیز است. جای زیادی برای بهبود برای ارائه گزینههای درمانی موثرتر، به ویژه برای بیماران مبتلا به تومورهای سرد وجود دارد."
تومورهای سرد نفوذی
تومورهای سرد اغلب به عنوان دژهای تسخیرناپذیری شناخته میشوند که نمیتوانند توسط سلولهای T سیستم ایمنی نفوذ کنند، که مستقیماً به ویروسها، باکتریها و همچنین سلولهای سرطانی حمله میکنند. این امر درمان آنها را با یک داروی ایمونوتراپی به نام مهارکنندههای بازرسی ایمنی دشوار میکند. نقاط بازرسی ایمنی، یک مکانیسم ایمنی بر روی سلولهای T هستند که مانع از حمله سلولهای ایمنی به سلولهای سالم میشوند، اما برخی سرطانها از آنها برای پنهان شدن از سیستم ایمنی استفاده میکنند. برداشتن ترمز از این پستهای بازرسی با مهارکنندهها به سیستم ایمنی اجازه میدهد تا سلولهای سرطانی را پیدا کرده و از بین ببرند. تحقیقات قبلی این تیم با استفاده از پرتودرمانی برای گرم کردن تومورهای سرد مورد بررسی قرار گرفت. پرتو به طور مستقیم سلولهای سرطانی را میکشد و سیگنالهای التهابی را ارسال میکند که سلولهای T کشنده را جذب میکند. در حالی که این رویکرد سیستم ایمنی را فعال میکند، سلولهای T نمیتوانند بر سرکوب ایمنی تومور غلبه کنند. آنها همچنین از مطالعات قبلی میدانستند که مهارکنندهای که نقطه بازرسی CTLA4 را هدف قرار میدهد، میتواند با تشعشع ترکیب شود تا پاسخ ایمنی قویتری ایجاد کند. پروتئین شماره ۴ مرتبط با لنفوسیتهای تی سایتوتوکسیک (T-lymphocyte-associated protein 4) مشهور به CTLA4 یا CTLA-4 که با نام CD152 هم شناخته میشود، یک گیرنده پروتئینی است که عملکرد کنترلی بر روی دستگاه ایمنی دارد و موجب کاهش عملکرد آن میشود. این گیرنده در اصل در لنفوسیت T تنظیمکننده بیان میشود، اما در لنفوسیتهای T فعال شده هم ظاهر میگردد. این پروتئین پس از ترکیب با CD28 و CD86 در سطح سلولهای پردازنده آنتیژن، نقش یک کلید خاموشکننده را ایفا میکند. برای مطالعه جدید، محققان از دو مدل پیش بالینی سرطان سینه سه گانه منفی استفاده کردند که تهاجمی و درمان آن دشوار است. این تومورها در برابر ایمونوتراپی مقاوم هستند و سلولهای T ضعیفی نفوذ میکنند. در حالی که ترکیب تابش با مهار CTLA4 تومورهای سرد را به تومورهای ملتهب سلول T تبدیل کرد، این برای کاهش قابل توجه تومور کافی نبود. آنها همچنین دریافتند که اضافه کردن یک ایمونوتراپی مهارکننده دوم، پاسخ تومور را بهبود نمیبخشد. در ادامه، دکتر دماریا و همکارانش تصمیم گرفتند فراتر از سلولهای T را ببینند.
یافتن کمک برای سلولهای T
سپس محققان راههایی را برای تقویت سلولهای دندریتیک، بخشی از اولین خط دفاعی سیستم ایمنی در برابر سرطان و عفونتها، بررسی کردند. سلولهای دندریتیک میتوانند سلولهای سرطانی را ببلعد و هضم کنند و سپس قطعات (آنتی ژنها) را به ارتشی از سلولهای T ارائه دهند.(ارائه آنتی ژن) این کار سلولهای T را فعال میکند تا تومور را به طور خاص هدف قرار دهند. برای انجام این کار، آگونیست CD40، آنتی بادی که سلولهای دندریتیک را تحریک میکند، علاوه بر ترکیبی از پرتو درمانی و مهارکننده CTLA4 اضافه کردند. (CD154، که به آن لیگاند CD40 یا CD40L نیز میگویند، یک پروتئین سطحی است که در عملکرد سلول T، به صورت فرآیند وابسته به تماس، مداخله کرده، و عضوی از خانواده بزرگ مولکولهای TNF میباشد. این مولکول، روی سلولهای عرضهکننده آنتیژن (APC)، به CD40 متصل شده و بسته به نوع سلول هدف منجر به اثرات متعددی میگردد.) دکتر دماریا که همچنین استاد پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی در پزشکی ویل کورنل است، گفت: "ما تفاوت چشمگیری دیدیم و اکثر تومورها از بین رفتند." درمان سه جانبه منجر به از بین بردن کامل یا تقریباً کامل تومورهای هدف و همچنین کنترل نسبی تومورهایی شد که توسط تابش هدف قرار نگرفته بودند. با این حال، او هشدار داد که این رویکرد در از بین بردن میکرومتاستازهایی که به ریهها گسترش یافته بودند، مؤثر نبود، حتی اگر نشاندهنده افزایش فعالسازی ایمنی در این ناحیه بود. دکتر دماریا به مطالعه نحوه تعامل درمان ترکیبی در ریهها و سایر اندامها ادامه خواهد داد. او گفت که این مطالعه یادآوری خوبی برای بررسی فراتر از سلولهای T در ایمونوتراپی است. دکتر دماریا ادامه داد : "من فکر میکنم ایمونولوژیستهای متخصص تومور کمی متمرکز بر سلولهای T هستند. سلولهای T ترمزهای زیادی دارند، اما رها کردن چندین ترمز در زمانی که موتور به درستی کار نمیکند کمکی نمیکند. ما باید با دقت بیشتری در مورد آنچه گم شده است فکر کنیم و شرکای سلول T را در نظر بگیریم." دکتر سیلویا فورمنتی، رئیس بخش انکولوژی پرتوشناسی و معاون تحقیقات ترجمه در مرکز سرطان مایر، پزشکی ویل کورنل، و تیم تحقیقاتی سرطان سینه در حال برنامه ریزی برای ادغام این یافتههای امیدوارکننده در یک کارآزمایی بالینی برای آزمایش ترکیبی از پرتودرمانی، آگونیست ضد CTLA4 و CD40 در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک هستند.