معرفی یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای بیماران سرطانی

به گزارش خبرنگار «نبض فناوری» سنجش RNA سیتوزولی با واسطه پروتئین سیگنالینگ ضد ویروسی میتوکندری (MAVS) نقش مرکزی را در ایمنی زایی تومور ایفا می‌کند. با این حال، تاکنون اثرات سیگنالینگ MAVS میزبان بر ایمنی ضد توموری نامشخص بوده است. در همین راستا در مقاله‌ای با عنوانی نشان داده شد «سیگنال‌دهی غیرکانونیکال MAVS با مهار IL-۱۲، ایمنی ضدتوموری مبتنی بر سلول‌های دندریتی را مهار می‌کند»، نتایج این کار در مجله Science Immunology منتشر شده است، این تیم با اشاره به جزئیات چگونگی بررسی نقش سیگنال‌دهی ضد ویروسی میتوکندری در ایمنی تومور، بینش‌های غیرمنتظره‌ای را در رابطه با سیستم ایمنی و پیامد‌های درمانی بالقوه نشان دادند.

مکانیسم دفاعی ایمنی ذاتی

ایمنی ذاتی یک مکانیسم دفاعی در برابر عفونت‌های میکروبی است که از نظر تکاملی حفظ شده است. در ارگانیسم‌های بالاتر، یک پاسخ ایمنی ذاتی ضد ویروسی با شناسایی اسید‌های نوکلئیک ویروسی توسط گیرنده‌های شناسایی پاتوژن رمزگذاری‌شده با رده زاینده، از جمله گیرنده‌های شبه Toll (TLRs) و گیرنده‌های RIG-I مانند (RLRs) ایجاد می‌شود. چندین TLR، از جمله TLR۳، RNA و DNA ویروسی را در اندوزوم تشخیص می‌دهند، در حالی که RLR‌ها به RNA ویروسی در سیتوپلاسم متصل می‌شوند. هر دو مسیر TLR و RLR آبشار‌های سیگنالینگ را فعال می‌کنند که منجر به تولید مولکول‌های موثر می‌شود که تکثیر و مونتاژ ویروس را سرکوب می‌کند. در میان مولکول‌های ضد ویروسی، پروتئین‌های سیگنال‌دهنده ضد ویروسی میتوکندری (MAVS)، اینترفرون‌های نوع I، از جمله IFNα و IFNβ، برجسته هستند که مسیر JAK-STAT را برای مبارزه با عفونت ویروسی فعال می‌کنند. MAVS، پروتئین آداپتور پایین دست، از سه حوزه عملکردی تشکیل شده است: دامنه N ترمینال CARD، یک منطقه غنی از پرولین میانی، و یک دامنه گذرنده ترمینال C (TM) دامنه CARD واسطه تعامل بین MAVS و RIG-I/MDA۵ است، در حالی که دامنه غنی از پرولین MAVS با انبوهی از پروتئین در تنظیم عملکرد MAVS تعامل دارد و دامنه TM MAVS را روی میتوکندری یا پراکسی زوم متصل می‌کند، که برای القای IFN-β با واسطه MAVS به دنبال عفونت ویروسی حیاتی است. لازم به ذکر است که به طور قابل توجهی، MAVS دارای تمام این ویژگی‌های پریون مانند است. زیرا تشکیل دانه‌های MAVS منجر به افزایش عملکرد سیستم می‌شود و سوئیچ ساختاری آن بسیار کارآمد است و به شدت توسط عفونت ویروسی تنظیم می‌شود. همچنین کاملاً قابل توجه است، انکوباسیون آزمایشگاهی RIG-I و میتوکندری در حضور زنجیره‌های پلی یوبیکوئیتین K۶۳ به طور مؤثر MAVS درون‌زا را به توده‌های عملکردی تبدیل می‌کند.

پروتئین‌های سیگنال‌دهنده ضد ویروسی میتوکندری (MAVS)

پروتئین‌های سیگنال‌دهنده ضد ویروسی میتوکندری (MAVS) بخشی از سیستم ایمنی ذاتی هستند که توسط ژنوم هسته‌ای که عمدتاً در غشای خارجی میتوکندری یافت می‌شود کدگذاری می‌شوند. این پروتئین‌ها به عنوان اولین خط دفاعی در برابر عفونت‌های ویروسی در نظر گرفته می‌شود، آن‌ها به سرعت پس از شناسایی ویروسی تولید می‌شوند و با پاکسازی ویروس از سیستم به سرعت کاهش می‌یابند.

نتایج حذف یا از دست دادن MAVS

برخلاف نقش آن در پاسخ‌های ضد ویروسی، این مطالعه نشان می‌دهد که سیگنال‌دهی MAVS ممکن است از رشد تومور حمایت کرده و از درمان ضد تومور جلوگیری کند. آزمایش‌های حذف نشان داد که کمبود MAVS در سلول‌های دندریتیک، پاسخ‌های سلول‌های T CD۸+ ضد تومور را بدون تأثیر بر سایر جمعیت‌های سلول ایمنی افزایش می‌دهد. این یافته‌ها نشان می‌دهد که مهار سیگنال‌دهی MAVS در سلول‌های دندریتیک می‌تواند ایمنی ضد توموری را افزایش داده و رویکرد‌های درمانی فعلی را بهبود بخشد. از دست دادن MAVS بیان اینترلوکین-۱۲ را توسط سلول‌های دندریتیک در ریزمحیط تومور و غدد لنفاوی تخلیه کننده افزایش داد. همچنین به نظر می‌رسد این از دست دادن بر انتقال آنتی ژن‌های تومور به غدد لنفاوی تخلیه کننده تأثیر می‌گذارد نه اینکه بر نمایش آنتی ژن تأثیر بگذارد. هنگامی که با تشعشع ترکیب شد، حذف MAVS منجر به مهار تومور سینرژیک شد. این نشان می‌دهد که MAVS حذف‌نشده می‌تواند با اختلال در نگهداری سلول‌های CD۸+ T شبه افکتور پس از تابش، به مقاومت در برابر پرتودرمانی کمک کند.

یافته‌های مطالعه فعال‌سازی درون توموری مسیر‌های حسگر ایمنی ذاتی یک پاسخ تقلید ویروسی ایجاد می‌کند که ایمنی‌زایی تومور را افزایش می‌دهد و می‌تواند برای ایمونوتراپی سرطان مورد استفاده قرار گیرد. سنجش سیتوزولی RNA ویروسی توسط گیرنده‌های شبیه RIG-I منجر به فعال شدن پروتئین آداپتور پروتئین سیگنالینگ ضد ویروسی میتوکندری (MAVS) و تولید اینترفرون نوع I (IFN-I) می‌شود. با استفاده از موش‌های دستکاری شده ژنتیکی، وو و همکاران دریافتند که فرسایش MAVS ذاتی DC در میزبان‌های حامل تومور، ایمنی ضد تومور را افزایش داده و رشد تومور را کند می‌کند. این اثرات مستقل از سیگنال دهی IFN-I بودند و در عوض شامل القای IL-۱۲ توسط DC‌های دارای کمبود MAVS بودند. تومور‌ها در موش‌های دارای کمبود MAVS به محاصره PD-L۱ و پرتودرمانی پاسخ‌دهنده‌تر بودند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که سیگنال‌دهی MAVS در DC ها، ایمنی ضد توموری را مهار می‌کند.

این یافته‌ها پیشنهاد می‌کنند که اختلال در مسیر MAVS در سلول‌های دندریتیک می‌تواند یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای تقویت پاسخ‌های ایمنی ضد توموری، به‌ویژه در ترکیب با ایمنی‌درمانی‌هایی مانند پرتودرمانی باشد. این یافته همچنین ممکن است پیامد‌های جالبی در درمان غیر مرتبط با سرطان داشته باشد.